反共“清党”，逼蒋下野
就在北伐战争如火如荼进行的时候，蒋介石酝酿已久的反共“清党”，也正在紧锣密鼓地准备之中，而新桂系正是蒋介石极力拉拢的一个重要盟友。当东路军进到上海近郊的龙华附近时，白崇禧就接到了蒋介石的密电，密电写道：我军如攻上海至龙华、南翔、吴淞线为止，不得越过此线为要。
白崇禧对蒋的电报心领神会，当即按兵不动，拒绝了上海工人纠察队请北伐军协助进攻敌军的要求。后来上海被起义工人占领以后，白崇禧目睹了上海几十万有组织工人变现出来的雄厚的实力和战斗精神，受到了很大的刺激。他剿共的决心就更加坚定了。
事实上，白崇禧早在广西旧军队当青年军官之时，就对中国民主革命的先行者孙中山先生十分敬佩，所以在李、黄、白统一广西后，白崇禧就在桂林独秀峰下专门建了一座中山纪念塔和仰止亭，纪念塔上书两行大字：中山不死，主义常新。
但白崇禧对联俄、联共、扶助农工三大政策却持怀疑态度，加上统一广西后，白崇禧成了新桂系的三巨头之一，自身地位的转变，使其对中国共产党号召的工农革命，极为反感。
白崇禧的这种政治态度，蒋介石当然是看得一清二楚，由于白崇禧在反共问题上同蒋介石的默契，新桂系很快就统一步骤，三巨头参加了蒋介石在白崇禧的指挥部，召开的反共秘密会议。会后，白崇禧立刻与在上海的各国领事进行交涉，取得了他们允许白的便衣队，必要时通过租界的默许。
年4月9日，蒋介石以前方军事吃紧为名去了南京，上海由白崇禧坐镇指挥，担任淞沪卫戍司令和戒严司令。4月12日，反共大屠杀开始，据不完全统计，反革命政变后的三天内，在上海的共产党员和革命群众被杀，00多人被捕，多人，失踪0多人。白崇禧在上海策划实施蒋介石的反革命政变的同时，还组织在广西进行“清党”反共活动，对共产党员和革命群众大肆搜捕和屠杀，心狠手辣至极。
26日，蒋介石在南京另立南京另立国民党中央和国民政府，与以汪精卫为首的武汉国民政府相对抗。史称“宁汉分裂”。
然而，在对汉用兵问题上，李宗仁、白崇禧与蒋介石意见相左，力主借清党讨共，继续北伐，与汉妥协。随着矛盾日趋尖锐，逐渐公开，桂系遂有去蒋之心，继而又生问鼎之意。至8月，桂系在何应钦的赞同下公然示好武汉政府，借以逼蒋下野。
当晚在南京，李宗仁、何应钦、白崇禧等再次劝说蒋介石：军阀孙传芳部正在江北虎视南京，如再西与武汉为仇，徒招两面受敌，只有接受冯玉祥的调停，方能集中兵力对付直鲁军。
蒋介石见将领们与己意见不合，要挟道：“如果你们一定要和的话，那我就必须走开。”
白崇禧马上接住他话茬儿说：“总司令能离开一下也好，等我们渡过目前难关后，再请总司令回来行使职权。”
蒋介石一惊，扭脸去瞅何应钦。何应钦装聋作哑不吭声。蒋介石气得话都说不囫囵了：“好，好……就这样吧！”
是时，第一集团军所辖12个军5个师另个旅，共编为个路军。第1路军总指挥何应钦，第路军总指挥李宗仁；第2路军总指挥由集团军总司蒋介石兼，白崇禧代，实际由白崇禧指挥。李宗仁、白崇禧是一向不大听招呼的，可是连素来视为亲信的何应钦屁股也坐到桂系那边去了，蒋介石这个集团军总司令还当得下去吗？
14日，白崇禧领衔，与桂系第7军夏威和刚扩编的第19军军长胡宗锋从芜湖联名通电武汉政府汪精卫等，进一步逼宫。
16日，蒋介石通电辞去国民革命军总司令职务；28日，与张群等人东渡日本。
蒋介石下野，让何应钦满心快意，说：“蒋是自己要走的，他走了很好，从此我们也可以爱一爱国家。”
白崇禧更是兴奋：“革命是大家的事，蒋走了很好，我们大家联合起来做革命工作，少了他，我们一样可以做。”
成功倒蒋，使桂系第一次在国民党内显示了它不可低估的政治能量和军事实力。蒋介石去职后，李宗仁、白崇禧、何应钦共同主持南京政府军委会，签署发布所有军令。
李、白、何三人共同指挥，接连取得龙潭战役和讨伐唐生智的重大胜利。接着，三人又运用政治手腕，拉拢分化武汉政府要员，孤立汪精卫，逼其通电下台。9月，李、白、何进而联合西山会议派，操控了宁、汉、沪三方代表组成的国民党中央特别委员会，代行中央职权。倒蒋以来，桂系势力至此达到顶峰状态。
抗战救亡，备受赞誉
自年8月第一次逼蒋下野，桂系逢蒋必反，反必操戈，断断续续打了8年。
李宗仁、白崇禧和粤军合作，割据西南的数年里，正是日本帝国主义发动侵华战争，中华民族危机日益严重的几年，年，日本发动“九一八”事变后，蒋介石坚持“攘外必先安内的方针”，导致华北五省几乎全部沦陷。
李、白与陈济棠这些两广的地方实力派，长期以来和蒋有矛盾。他们决定利用当时全国人民，要求抗日和对蒋介石不满的情绪，公开打出“抗日救国”的旗号，他们在年6月1日发动“六一运动”正式向全国发出通电，宣布抗日救国，白崇禧担任抗日反蒋联军的副总司令。
同年12月12日，西安事变爆发，以李、白为首的桂系，率先发出了“反对讨伐，主张政治解决”的电文，派人到陕北与我党商谈有关联合抗日的事宜，同意中共提出的建立抗日民族统一战线的主张，对西安事变的和平解决，起了一定的积极作用。
这场运动以逼蒋抗日开始，以联蒋抗日而终，成为国民党内各派在一定程度上放弃内斗，走上共同抗御外敌道路的新起点。年7月7日，卢沟桥事变爆发，中国全面抗战开始在全国人民奋起抗日救亡的形势下，新桂系适应全国抗战大局的发展，决心与民族抗战，粉碎日本帝国主义的疯狂进攻。
7月20日，白崇禧与李宗仁、黄旭初致电国民党政府，表示愿统帅第五路军全体将士，及广西全省万民众，拥护委座抗战主张到底，任何牺牲在所不惜。
8月2日，蒋介石钦点白崇禧与李宗仁，约他们速赴南京共商抗日大计。
8月4日，白崇禧乘坐蒋介石派的飞机由桂林飞抵南京，表示拥护国民党中央抗战的决心。次日，日本报纸报道：“战神”到了南京，中日战争终不可避免。
当时有三个半军事家之说，白崇禧就是其中的一个，当时白崇禧有许多美称，如小诸葛、当代张良等，就连跟他在战场上残酷搏杀过的日本军界都有人称白崇禧为“战神”，而毛泽东对白崇禧的评价是：中国境内第一个狡猾阴险的军阀。这些美誉也罢，客观的评价也罢，都说明当时军界对白崇禧的军事才能，是非常推崇，非常肯定的。
白崇禧赴南京助蒋抗日，被蒋介石任命为国民政府军事委员会副参谋总长兼军训部部长。白崇禧受命不久，淞沪战役爆发。白崇禧因常在前线视察督战，深知死守淞沪三角地带很危险，便数次向蒋介石建议下令撤退，但蒋介石固执己见，坚持死守上海，结果损失惨重。
在国民党的高级军事将领中，能打仗的有不少，但是有战略眼光的不多，白崇禧是这不多中的一个，他善于根据不同的情况，灵活运用多种战略战术来制敌，所以常常能以少胜多。
当时很多圈内圈内人都认为新桂系之所以能叱咤风云，敢于挑战蒋介石的权威，在某种程度上，正是因为一切谋略皆出于白崇禧之手的缘故，蒋白二人虽然是对头，但对白崇禧的军事才能还是很肯定的。
抗战爆发以后，蒋介石几次召集高级将领讨论是否坚守南京，白崇禧认为，防守南京是不可能的，也是不必要的。应该吸取淞沪会战的教训，放弃守点守线的做法，改取积极防御的方针，放弃南京，把大军撤往长江两岸。在军事会议之前，他还起草了“放弃防守南京”的计划。
但几经犹豫，最终蒋介石认为，南京是国民政府的首都又是孙中山陵寝所在地，必须防守，结果南京很快失陷，中国军民也付出了惨重代价。日军攻占南京后，实行了惨无人道的大屠杀，日寇刀上的血迹还没有擦干，又以夺取徐州为首要战略目标，年月14日，徐州会战开始，白崇禧奉命前往徐州协助第五战区司令长官李宗仁，指挥作战。
徐州会战后大军退守武汉，在蒋介石于汉口召开的军事会议上，白崇禧总结了前一阶段作战的经验教训，进而建议：在战略上，实行消耗持久战方针的同时；战术上应采取游击战与正规战配合，加强敌后游击，扩大面的占领，争取沦陷区民众袭扰敌人，使敌局促于点线之占领。此议一出，当即为国民政府军事委员会采纳，并通令各战区实行。
武汉会战后，在制定抗战第二期战略指导方针的南岳军事会议上，白崇禧又进一步强调了，今后作战中“政治重于军事，游击战重于正规战”的原则。
白崇禧除了在制定抗战方略上，具有举足轻重的影响外，而且遇有重大战役，他常亲临前线和战地，督促并帮助战区指挥官与敌作战，如徐州会战、长沙会战、鄂东会战等，疆场制胜，闻名遐迩。尤其是在年11月担任国民政府军委会桂林行营主任后，亲自指挥的昆仑关战役并获大捷，更是威震敌胆。
当时，在国民党军界，白崇禧的军事指挥才能是被大家公认的，因为他是从实战中打出来的，可以说是有胆有识。他个人非常重视军人的勇敢精神，强调带兵就是要和士兵同甘共苦，共患难，作战的时候要身先士卒，最危险的地方你必须去，指挥官一定要到最需要的地方去，这一点他的部下都非常钦佩，认为他这种勇敢精神在高级将领里是非常难得的。
当时曾经担任国民政府军事委员会军令部长的徐永昌，甚至认为说时下有资格的军人，其胆识无逾白健生者。
早在年，龙潭战役结束以后，当时国民政府主席谭延闿，曾经写了一副对联送给白崇禧，上联为：指挥能事回天地，下联为：学语小儿知姓名。
从抗战开始，李、白就从抗日以及同蒋介石抗争这两重目的出发，在政治上采取了比较开明的态度，对共产党的态度也是这样。年10月25日，周恩来在武汉沦陷前夕，从武汉向长沙撤退的途中，和白崇禧碰到了，两人同车走了一段路程，周恩来鼓励白崇禧坚持抗日持久战，向他推荐了毛泽东的那篇著名的《论持久战》，希望他放开胸怀，做民族英雄，建议他多用外省有才能的人，治理好广西，并且就我党在桂林设八路军办事处这件事，请他支持。为了解除白崇禧的疑虑，还向白崇禧表示，不会干涉广西内政，白崇禧当即表示同意，双方达成了口头协议。